Acido ialuronico intra-articolare: tipologie, indicazioni ed evidenze scientifiche

Quali tipi di acido ialuronico esistono?

Acido ialuronico a basso peso molecolare

Le formulazioni a basso peso molecolare sono generalmente più fluide e presentano una minore viscosità.

Vengono frequentemente somministrate mediante cicli di più infiltrazioni, spesso da tre a cinque sedute, secondo il prodotto utilizzato.

Dal punto di vista teorico, le molecole più piccole possono diffondere più facilmente nei tessuti.

Tuttavia, presentano una permanenza intra-articolare generalmente inferiore rispetto alle formulazioni più pesanti o reticolate.

Acido ialuronico a medio peso molecolare

Rappresenta una categoria intermedia per dimensione molecolare e caratteristiche reologiche.

Questi prodotti cercano di bilanciare:

• diffusione intra-articolare;

• viscosità;

• tollerabilità;

• durata dell’effetto.

La classificazione in basso, medio e alto peso molecolare non è completamente uniforme tra gli studi e tra le aziende produttrici. Per questo motivo, il confronto non dovrebbe basarsi unicamente sulla denominazione commerciale.

Acido ialuronico ad alto peso molecolare

Le formulazioni ad alto peso molecolare presentano proprietà viscoelastiche maggiori e tendono a riprodurre più fedelmente alcune caratteristiche del liquido sinoviale fisiologico.

Alcune revisioni e meta-analisi hanno rilevato risultati sintomatici più favorevoli con i prodotti ad alto peso molecolare rispetto a quelli a basso peso molecolare. Tuttavia, l’eterogeneità dei preparati e dei protocolli non consente di affermare che un elevato peso molecolare garantisca sempre una superiore efficacia clinica. 

Acido ialuronico ad altissimo peso molecolare

Alcuni prodotti raggiungono pesi molecolari molto elevati e vengono talvolta classificati separatamente.

Possono presentare maggiore viscosità e una permanenza articolare più prolungata. Le evidenze comparative suggeriscono possibili differenze cliniche tra le diverse classi molecolari, ma non sono ancora sufficienti per definire universalmente una formulazione ottimale per ogni paziente. 

Acido ialuronico lineare e cross-linkato

Formulazioni lineari

Nelle formulazioni lineari, le catene di acido ialuronico non sono legate artificialmente tra loro.

Questi prodotti vengono generalmente degradati più rapidamente dalle ialuronidasi e dai processi ossidativi presenti nell’articolazione.

A seconda della concentrazione e del peso molecolare, possono essere utilizzati in una singola infiltrazione o, più frequentemente, in cicli ripetuti.

Formulazioni cross-linkate o reticolate

Nei prodotti cross-linkati, le catene di acido ialuronico sono collegate tra loro formando una struttura tridimensionale più complessa.

La reticolazione può:

• aumentare la viscosità;

• rallentare la degradazione;

• prolungare la permanenza intra-articolare;

• consentire protocolli in monosomministrazione.

Non è corretto, tuttavia, dedurre automaticamente che un prodotto cross-linkato sia clinicamente superiore a uno lineare.

Studi randomizzati hanno mostrato efficacia e sicurezza per diverse formulazioni reticolate, ma i confronti diretti tra prodotti non forniscono sempre risultati univoci. 

Alcune formulazioni reticolate possono inoltre essere associate a una maggiore frequenza di reazioni infiammatorie locali transitorie, pur rimanendo generalmente ben tollerate.

Concentrazione e volume di iniezione

La concentrazione viene espressa solitamente in milligrammi per millilitro. Una concentrazione più elevata non coincide necessariamente con una maggiore efficacia.

Il comportamento del prodotto dipende dall’interazione di più parametri:

• quantità totale di acido ialuronico iniettato;

• peso molecolare;

• grado di reticolazione;

• volume della siringa;

• proprietà elastiche e viscose;

• resistenza alla degradazione.

Pertanto, confrontare due prodotti esclusivamente sulla base dei milligrammi contenuti può essere fuorviante.

Prodotti di origine aviaria e da biofermentazione

L’acido ialuronico può essere ottenuto principalmente attraverso due modalità.

Derivazione aviaria

Alcuni preparati derivano da tessuti aviari, tradizionalmente dalle creste di gallo.

In pazienti con ipersensibilità nota alle proteine aviarie, alle piume o ai prodotti derivati dall’uovo può essere opportuno valutare con particolare attenzione il prodotto da utilizzare.

Biofermentazione batterica

Numerosi prodotti moderni sono ottenuti mediante fermentazione batterica e successivi processi di purificazione.

La biofermentazione riduce il rischio di contaminazione da proteine animali, ma non elimina il rischio generale di reazioni locali o di ipersensibilità.

L’origine del prodotto è quindi un elemento rilevante, ma non rappresenta da sola un criterio sufficiente per stabilirne efficacia e sicurezza.

Formulazioni associate ad altre molecole

Alcuni dispositivi associano l’acido ialuronico ad altre sostanze.

Mannitolo o sorbitolo

Mannitolo e sorbitolo vengono utilizzati soprattutto per la loro azione antiossidante e stabilizzante. In teoria possono proteggere l’acido ialuronico dalla degradazione mediata dai radicali liberi.

Le evidenze cliniche comparative, tuttavia, sono meno robuste rispetto a quelle disponibili per l’acido ialuronico nel suo complesso.

Condroitin solfato

Alcune formulazioni combinano acido ialuronico e condroitin solfato, con l’obiettivo di aumentare le proprietà viscoelastiche e contribuire alla protezione dell’ambiente articolare.

Anche in questo caso, non è possibile concludere che l’associazione sia sistematicamente superiore all’acido ialuronico isolato.

Corticosteroidi

Esistono protocolli o formulazioni che combinano acido ialuronico e corticosteroide.

Il corticosteroide può offrire un’azione antinfiammatoria più rapida nelle prime settimane, mentre l’acido ialuronico viene impiegato con l’obiettivo di ottenere un beneficio più prolungato.

L’associazione deve essere valutata caso per caso, soprattutto in presenza di diabete, rischio infettivo, sinovite importante o infiltrazioni steroidee recenti.

Una sola infiltrazione o un ciclo di più sedute?

I protocolli disponibili comprendono:

• una singola infiltrazione;

• tre infiltrazioni a distanza settimanale;

• cinque infiltrazioni settimanali;

• altri schemi specifici stabiliti dal produttore.

Le formulazioni in monosomministrazione sono spesso ad alta concentrazione, ad alto peso molecolare o cross-linkate.

I cicli multipli consentono invece di distribuire la dose nel tempo. Non esiste, però, una dimostrazione definitiva che un determinato numero di infiltrazioni sia superiore in ogni situazione clinica.

In quali articolazioni viene utilizzato?

La maggior parte delle evidenze scientifiche riguarda l’artrosi del ginocchio.

L’acido ialuronico viene utilizzato anche in:

• anca;

• caviglia;

• spalla;

• articolazione trapezio-metacarpale;

• articolazioni metatarso-falangee;

• altre articolazioni periferiche.

Per queste sedi, tuttavia, qualità e quantità delle evidenze sono generalmente inferiori.

Nell’anca, l’infiltrazione dovrebbe essere effettuata con guida ecografica o radioscopica per garantire il corretto posizionamento intra-articolare. 

Quali pazienti possono trarne maggiore beneficio?

Il profilo del potenziale “responder” non è definito con certezza. Il consenso EUROVISCO propone una selezione personalizzata basata sulle caratteristiche del paziente, piuttosto che un impiego indiscriminato. 

In pratica, il trattamento può essere preso in considerazione più frequentemente nei pazienti con:

• artrosi sintomatica lieve o moderata;

• dolore persistente nonostante esercizio terapeutico e trattamento conservativo;

• controindicazioni o scarsa tolleranza ai FANS;

• necessità di ridurre l’impiego di analgesici;

• volontà di rinviare, quando appropriato, un eventuale intervento protesico;

• precedente risposta favorevole alla viscosupplementazione;

• quadro clinico prevalentemente meccanico e non dominato da una marcata sinovite.

La risposta tende a essere meno prevedibile in presenza di:

• artrosi terminale con importante deformità;

• dolore scarsamente correlato all’articolazione;

• severa limitazione funzionale;

• importante sinovite o versamento persistente;

• obesità marcata;

• dolore neuropatico o sensibilizzazione centrale;

• patologie concomitanti non riconosciute.

L’artrosi radiografica avanzata non costituisce necessariamente una controindicazione assoluta, ma riduce generalmente la probabilità di una risposta clinicamente rilevante.

Versamento e sinovite: si può infiltrare?

Prima della viscosupplementazione deve essere esclusa una causa infettiva, microcristallina o infiammatoria sistemica del versamento.

In presenza di abbondante liquido articolare può essere utile eseguire un’artrocentesi prima dell’infiltrazione. Ciò consente di:

• ridurre la pressione intra-articolare;

• analizzare il liquido quando indicato;

• evitare un’eccessiva diluizione del prodotto;

• rivalutare la diagnosi.

Quanto è efficace?

Le evidenze sull’efficacia sono controverse.

Alcune meta-analisi riportano una riduzione statisticamente significativa del dolore e un miglioramento della funzione rispetto al placebo, soprattutto nei mesi successivi al trattamento. Altre analisi ritengono che l’entità media del beneficio sia modesta o inferiore alla soglia di rilevanza clinica.

Le differenze dipendono da numerosi fattori:

• elevato effetto placebo della procedura infiltrativa;

• eterogeneità dei prodotti;

• diversa selezione dei pazienti;

• differenze nei confronti utilizzati;

• qualità metodologica variabile degli studi;

• aggregazione di formulazioni con proprietà molto differenti.

Una revisione recente ha sottolineato che diverse revisioni sistematiche supportano un beneficio sintomatico, ma che la certezza complessiva dell’evidenza rimane limitata a causa dell’eterogeneità e delle divergenze metodologiche. 

Per quanto tempo dura l’effetto?

Quando il trattamento è efficace, il beneficio non è generalmente immediato.

Il miglioramento può comparire progressivamente nelle settimane successive e persistere, in alcuni pazienti, per diversi mesi.

La durata varia in funzione di:

• gravità dell’artrosi;

• prodotto impiegato;

• carico articolare;

• peso corporeo;

• livello di attività;

• presenza di sinovite;

• risposta individuale.

Non è corretto garantire una durata precisa del risultato. Le infiltrazioni possono essere ripetute in pazienti selezionati che abbiano ottenuto un beneficio significativo, dopo rivalutazione clinica.

Sicurezza e possibili effetti indesiderati

L’acido ialuronico intra-articolare presenta generalmente un buon profilo di sicurezza.

Gli effetti avversi più frequenti sono:

• dolore transitorio nella sede di iniezione;

• lieve tumefazione;

• rigidità;

• versamento reattivo;

• sensazione di calore;

• ecchimosi locale.

Questi disturbi tendono a risolversi spontaneamente o con misure locali.

Più raramente può verificarsi una reazione infiammatoria acuta intensa, talvolta definita reazione pseudosettica. In questo caso è necessario escludere rapidamente un’artrite settica o microcristallina.

L’infezione articolare è rara, ma rappresenta la complicanza più grave. Devono quindi essere adottate rigorose procedure di asepsi.

Principali controindicazioni

Il trattamento è generalmente controindicato o deve essere rinviato in presenza di:

• sospetta o accertata infezione articolare;

• infezione cutanea nella sede di accesso;

• batteriemia o infezione sistemica attiva;

• ipersensibilità nota ai componenti del prodotto;

• articolazione acutamente infiammata senza diagnosi;

• impossibilità di garantire un accesso intra-articolare sicuro.

La terapia anticoagulante non costituisce necessariamente una controindicazione assoluta, ma richiede una valutazione individuale del rischio emorragico. Non deve essere sospesa autonomamente dal paziente.

Il ruolo della guida ecografica

Nel ginocchio con reperi anatomici facilmente identificabili, l’infiltrazione può essere eseguita correttamente anche con tecnica palpatoria da un operatore esperto.

La guida ecografica può essere particolarmente utile in caso di:

• obesità;

• alterazione dei reperi anatomici;

• precedente chirurgia;

• versamento;

• infiltrazioni risultate inefficaci o dubbie;

• articolazioni profonde, come l’anca;

• articolazioni di piccole dimensioni.

L’ecografia consente di visualizzare il tragitto dell’ago, confermare il corretto posizionamento e aspirare un eventuale versamento.

Cosa fare dopo l’infiltrazione?

Dopo la procedura è generalmente consigliabile:

• limitare l’attività fisica intensa per 24–48 ore;

• evitare corsa, salti e carichi sportivi elevati;

• muovere normalmente l’articolazione senza immobilizzarla;

• applicare ghiaccio in caso di lieve reazione locale;

• contattare il medico in caso di dolore crescente, febbre, marcata tumefazione o arrossamento.

Un modesto fastidio nelle prime ore può essere normale. Un dolore intenso e progressivo, soprattutto associato a febbre o importante limitazione, richiede invece una valutazione urgente.

Acido ialuronico, cortisone o PRP?

Non esiste un trattamento infiltrativo migliore in assoluto.

Corticosteroide

Può essere più indicato quando prevalgono:

• sinovite;

• versamento;

• dolore infiammatorio;

• necessità di un effetto rapido.

L’efficacia tende a essere più evidente nel breve termine.

Acido ialuronico

Può essere considerato quando prevalgono:

• dolore meccanico;

• artrosi lieve o moderata;

• intolleranza ai farmaci;

• ricerca di un beneficio potenzialmente più graduale e prolungato.

PRP

Il plasma ricco di piastrine viene utilizzato soprattutto nell’artrosi iniziale o moderata. Alcune meta-analisi riportano risultati favorevoli rispetto all’acido ialuronico, ma l’eterogeneità dei protocolli di preparazione del PRP limita la standardizzazione.

La scelta deve dipendere dal fenotipo clinico, dall’età, dalla severità dell’artrosi, dalle comorbilità e dagli obiettivi terapeutici.

La viscosupplementazione non sostituisce il trattamento di base

Le infiltrazioni non devono essere considerate una terapia isolata.

Il trattamento dell’artrosi dovrebbe comprendere, quando indicato:

• esercizio terapeutico;

• rinforzo muscolare;

• recupero della mobilità;

• riduzione del peso in caso di sovrappeso;

• modifica dei carichi;

• educazione del paziente;

• analgesici o FANS selezionati;

• trattamento delle alterazioni biomeccaniche;

• valutazione chirurgica nei quadri avanzati.

L’effetto di qualsiasi infiltrazione può essere limitato se non vengono affrontati debolezza muscolare, sovraccarico ponderale e ridotta attività fisica.

Conclusioni

Gli acidi ialuronici intra-articolari costituiscono una famiglia eterogenea di dispositivi, differenti per peso molecolare, concentrazione, struttura, origine e protocollo di somministrazione.

Le evidenze scientifiche indicano un possibile beneficio sintomatico nell’artrosi del ginocchio, ma l’entità media dell’effetto è variabile e le principali linee guida non concordano sull’impiego routinario.

Non esiste, quindi, un acido ialuronico universalmente migliore. La scelta deve considerare:

• diagnosi corretta;

• articolazione interessata;

• grado di artrosi;

• presenza di sinovite o versamento;

• caratteristiche del prodotto;

• precedenti trattamenti;

• comorbilità;

• preferenze e aspettative del paziente.

La viscosupplementazione può avere un ruolo in pazienti accuratamente selezionati, purché inserita in un percorso terapeutico completo e accompagnata da una comunicazione realistica sui risultati attesi.